一、概述

血管扩张药是指离体实验时引起血管平滑肌舒张的一类药，表现为流量不变的情况下灌注压下降或需增加流量维持不变的灌注压。临床研究时，因受体内许多因素的影响，血管扩张药引起血管平滑肌舒张程度的评估，远较离体实验复杂得多。临床上应用血管扩张药的理论基础来自对严重心力衰竭患者应用硝普钠等的经验。而临床麻醉中早在50年代初就采用神经阻断药使周围血管扩张，血压下降，减少手术野出血。这是血管扩张药用于临床麻醉的先驱。近30年来，随各种床旁监测的发展，有条件对病人进行长期、安全的血流动力监测，为及时评定药物的作用，估计治疗效果及血管扩张药的临床使用提供了可靠保证。本节主要讨论血管扩张药作用机理，临床选用药物的指征及常用药物。

（一）血管扩张药的作用机理

1、血流量的生理特点

血液在心血管系统中流动的一系列物理学问题属于血流动力学的范畴。血流动力学和一般的流体动力学一样，也遵循泊肃叶定律（Poiseuille’sLaw），即单位时间内血液的流量（Q）与血管两端的压力差（P1—P2）以及血管半径γ的4次方成正比，与血管长度l及血液的粘滞度η成反比。

血管的长度一般改变很小，但如血管半径增加2倍，阻力就会减少16倍，如果血压保持恒定，血流量就成比例增加。这是我们应用血管扩张药的理论出发点。但由于血管是有弹性和可扩张的，而不是硬质的管道系统，血液是含有血细胞和胶体物质等多种成份的液体，不是理想的均匀的液体，因此血流动力学除与一般流体力学有共同点外，又有它自身的特点。

2、血管扩张药作用机理

血管扩张药近年发展很快，药物众多，除少数药物作用机理不甚清楚外，大多数药物的作用机理有以下三种方式：

（1）受体依赖性血管扩张：这类药选择性与血管壁受体结合，阻断了体内神经递质对血管壁上受体的作用，从而引起血管舒张，如肾上腺素能α受体阻滞药哌唑嗪、酚妥拉明等。

（2）改变离子通道特性所致血管舒张：如钙通道阻滞剂因能减少细胞内钙离子，可引起血管舒张，对肌球蛋白轻链激酶的激活有调节作用；钾通道开放剂如米诺地尔（Minoxidil）通过增加细胞膜对钾的通透性，使钾外流增加，导致细胞膜超极化，使细胞膜上电压依赖性钙通道难以激活，因而阻止了细胞外钙外流，同时促进Na+-Ca2+交换机制使细胞内钙外流，并使细胞膜内侧面钙储池中膜结合的钙增加，从而引起血管平滑肌松弛。

（3）直接舒张血管平滑肌：硝基氢氰酸盐和有机硝酸盐类通过释放一氧化氮或直接作用，激活鸟苷酸环化酶，增加环磷酸鸟苷（CGMP），从而加速肌浆球蛋白轻链脱磷酸化，阻止肌浆球蛋白和肌动蛋白间的相互作用。一氧化氮是一个有效的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂，并且主要通过这种机制起作用。

（二）血管扩张药应用的临床意义

心排血量主要取决于心率、前负荷、后负荷和心肌收缩力。这些参数相互配合，互相依赖，以维持循环系统的稳定性。依据平均动脉压=心排血量×周围血管阻力，在心功能正常的心脏，应用扩血管药降低周围血管的阻力，可在心排血量很少改变的情况下使动脉压下降，达到控制性降压的目的。在衰竭的心脏，血管扩张药使周围血管扩张，阻力降低，减轻衰竭心肌泵血时的负荷，心排血量相应地增加，其结果可不发生动脉压下降，因此，就药物作用机制而言是完全一样的，但由于两者循环系统状况不同，用药的目的与要求不同，血管扩张药就发挥了不同的作用。

心力衰竭重要的机制之一是左心室功能损害，常见于缺血性心脏病、原发性心肌病以及慢性压力或容量过荷，如高血压与瓣膜性心脏病变等。心力衰竭时，心肌收缩力降低，引起每搏量和心排血量降低，使重要器官和组织的血流不足和相应的静脉系统血液淤滞。与此同时，循环系统固有的代偿机制和交感神经系统张力增高、循环血流中儿茶酚胺浓度增加，以及由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的代偿作用，得以调整前、后负荷、心肌收缩力和心率，使每搏量和心排血量增加，达到新的平衡。问题是每个代偿机制有其有利的方面，但也会对心功能引起不同程度的害处。心动过速、心肌收缩力加强会造成心肌氧需要量不成比例的增加，出现心肌氧供需之间的失衡。钠和水潴留，循环容量增加，使心室的前负荷增加，虽可通过Frank-Starling机制增加心排血量，但随着舒张末期容积的增加，心室扩张、心肌耗氧增加，与此同时常伴有肺血管压力和周围静脉压的增加，从而引起呼吸困难和肺水肿。更为重要的是低心排血量病人，代偿性地增加周围血管阻力，将进一步影响心功能。随着周围血管阻力的增加，更增加了心脏血时的阻力，使每搏量和心排血量进一步减少而形成恶性循环，使病人处于固定的低心排状态和周围血管阻力不成比例的增加，如图28-1所示。此时采用血管扩张药，适当阻断代偿过程，降低心脏的排血阻抗，就可以改善整个循环动力功能。从图28-2也可以看出周围阻力对心搏量的影响。心功能正常时，心排血阻抗（后负荷）增加，心室每搏量改变甚小；中度心功能不全时，阻抗增加即引起较显著的心室每搏量降低；严重心功能不全时，心室射血阻抗轻微增加就可引起心室每搏量剧降，这表明循环机能不全。心力衰竭时，心肌收缩力实际上已经固定，此时心脏作功和心排血量主要由周围循环阻力决定。临床实践证明，心力衰竭时周围血管阻力的增加并不是一个有益的生理代偿机制。采取扩血管药治疗，可使周围血管阻力增加的心衰病人心排血量增加，而动脉压并不一定下降。同样，心力衰竭病员常并有静脉系统过度收缩，应用血管扩张药使静脉扩张，就可使心室充盈压降低，肺静脉和周围静脉压下降，从而使呼吸困难和肺水肿得到改善。

心排血量降低代偿性增加周围血管阻力以保持动脉压，然而周围血管阻力增加后阻碍左心室射血，引起心排血量进一步下降

血管扩张药本身对心肌收缩力并无直接作用，但由于药物对前、后负荷的影响，可使心室内压和心室容量降低，从而降低心肌需氧。应用扩血管药后，倘若主动脉舒张压未发生显著的改变，由于心室内压的下降，则心肌灌注梯度（主动脉舒张压-左心室舒张压）增加，心肌有效灌注压增加，对改善心内膜下区的缺血特别有利。

（三）血管扩张药的适应证

临床上应用血管扩张药的主要适应证见表28-1。血管扩张药的临床应用，最早见于手术期间控制性降压，不久即用于治疗恶性高血压和高血压危象。直至年酚妥拉明和年硝普钠用于治疗心肌梗死后心功能不全和慢性顽固性心衰取得了良好的效果，才使这类药物应用不断推广。

由于这些药主要作用于周围血管，一般对心肌收缩力和心率无直接影响，经静脉给药效应快且容易控制，目前在急性心梗并发心源性休克，伴有左心室舒张末期压升高和外周阻力增加的病人，采用血管扩张药已成为首选的治疗措施。此外，心脏存在机械性损害如二尖瓣、主动脉瓣返流和室间隔缺损，特别是乳头肌或室间隔梗死引起的急性二尖瓣返流或室间隔破裂引起的心内左向右分流病人，应用血管扩张药的治疗可显著改善血流动力学状态。存在急性二尖瓣返流时，由左心室排出的血液有两个去向：经主动脉瓣口排至主动脉和经二尖瓣口返回至左心房。其相关排血量取决于排血时此二口径对排血的阻力。主动脉压力越高，心室收缩时返流至左心房的血量越多，有效的心排血量就越少。因此使用血管扩张药降低主动脉内对左室射血的阻抗，使向前的心排血量增多，从而降低经二尖瓣的返流量。图28-3示急性心肌梗死伴严重的二尖瓣返流。

监测肺毛细血管楔压可见到左心室收缩时，由于血液返流而出现高大的V波，波峰值可达到70mmHg，病人有肺水肿和严重的呼吸困难，常规的治疗无效。经应用硝普钠后，动静脉扩张，前向性心排血量增加，高大的V波消失，平均肺毛细血管楔压迅速回至正常，临床症状缓解，为其后的手术治疗创造了条件。同样，血管扩张药可降低急性细菌性心内膜炎引起的主动瓣关闭不全的反流量和室间隔破裂后的左至右分流量。至于先天性室间隔缺损、慢性二尖瓣返流、主动脉瓣反流、虽然该类药可产生类似的血流动力改善，但长期疗效尚难肯定。

心脏手术，特别是体外循环下心内直视手术后循环功能不全、低心排血量是常见的并发症。自从扩血管药应用以来，特别是联合应用正性肌力药，已使治疗效果得到了提高。在二尖瓣、主动脉瓣置换、冠状动脉搭桥术或法乐氏四联症根治手术后，有一部分病人需用扩血管药治疗，取得了比较满意的效果。只要有指征，手术后应及早应用。

治疗应用血管扩张药的基本指征是周围血管阻力升高和（或）心室充盈压升高。必须认识到，心功能不全病人对血管扩张药的血流动力效应与正常人不同，主要由于基础状况不同。图28-4显示药物引起静脉扩张可使正常人或充盈压未增高的病人每搏量减少，导致低血压和反射性心动过速，这在控制性降压病人中经常见到；而在充盈压升高的病人由于每搏量增加，动脉压可不变或升高，心率无明显的改变，因此，在循环功能不全的病人，若心室充盈压不高，原则上要避免使用血管扩张药，万一需要，则应同时补充血容量。

血管扩张药治疗的主要问题是引起严重的低血压，因此在用药过程中要密切监测血流动力学指标。其实，用血管扩张药治疗时，在不引起动脉压的显著下降时就可发挥良好的效果。表28-2表示药量与血流动力效应的一般规律。小剂量时心排血量增加，肺毛细血管楔压或左室充盈压降低，动脉压则很少改变；剂量中等时，进一步增加心排血量和降低充盈压，同时伴有动脉压轻度下降；大剂量时，由于显著的血管扩张，心排血量、充盈压和动脉压均下降，药物作用由有益变成有害，且常伴有代偿性心率增加。

个体间对血管扩张药的耐受程度有很大的差别。在应用时应遵循控制性降压的原则。治疗用药时应先用小剂量药试探，依据血流动力学效应逐渐加量，以达到理想的血流动力效应。为确保用药的安全性，必须进行多方面的监测，如连续监测动脉压、心电图和中心静脉压，观察周围循环状态、肢端温度、色泽；记录尿量、并定期测定动脉血气和pH。若能直接测定肺毛细血管楔压和心排血量则更理想，由此可计算出肺血管和周围血管阻力，对治疗有指导意义。一般认为在用血管扩张药治疗过程中应保持肺毛细血管楔压不低于15～18mmHg，中心静脉压在正常范围。血压在正常范围的病人，用药后收缩压下降一般以10mmHg为限。用药后如出现临床症状改善，指（趾）端逐渐温暖红润、尿量增加、脉搏强而有力，脉压增宽等征象，即使不测定肺毛细血管楔压和心排血量，亦可证明药物发挥了有益的治疗效果。

（四）血管扩张药的分类

最近几年对许多血管扩张药进行了广泛的临床研究，新药也不断出现。这些药物虽然在药理上属于不同种类，但均具有不同程度的血管扩张作用。依据药物的作用部位和机制可分类如下，见表28-3。

目前，围手术期中常用的扩血管药物主要是直接松弛血管平滑肌药、钙通道阻滞药及α肾上腺素能受体阻断药，而血管紧张素转换酶抑制药卡托普利也常用于术前控制原发性高血压。依据药物对动静脉的不同作用程度，可分成三组：（见表28-4）第一组主要扩张静脉，如硝酸酯、亚硝酸酯和咪噻芬等；第二组主要扩张小动脉，如酚妥拉明、肼苯哒嗪等；第三组对动脉和静脉具有相互平衡作用，引起动、静脉扩张，如硝普钠、哌唑嗪和巯丙脯酸等，这样的分类只不过表示不同药对动、静脉的作用有程度方面的差别，并不意味着药物单纯地引起动脉或静脉的扩张。再者，不同病人，周围循环状况不同，对血管扩张药的效应也不同；就是同一个病人，不同的治疗阶段，药物引起的血流动力作用也会有差别。因此上述的分类只是提供临床上选药的方便。表28-4是常用的血管扩张药对血流动力学的主要影响。

二、常用的血管扩张药

（一）神经节阻滞药

这是一类能阻滞神经节传导功能的药。这类药主要是通过与神经节细胞内N1胆碱能受体竞争性结合而发挥作用。一般分季铵类和非季铵类二类，前者如六甲溴铵等，后者如樟磺咪芬等，这类药物作用于交感、副交感神经节，使节前纤维末梢释出的乙酰胆碱不能与神经节内相应的受体接近或结合，因此，神经节的兴奋传递暂时中断。常用量时，交感、副交感系统一并阻滞，除血压下降外，还有各种副交感神经阻滞的副作用。

1、药理作用

（1）心血管系统这类药可以产生强烈和迅速的扩血管作用。因此主要用于控制性降压和急需降压的重度高血压或高血压危象病例。心率常可因血压下降而轻度加快，心排血量常常降低。其作用主要是由于交感神经节被阻滞，周围血管张力下降，总外周阻力降低，加上静脉扩张，回心血量减少所致。

（2）胃肠道等器官由于副交感神经节阻滞，副交感兴奋性下降，从而降低胃肠道运动及肌肉张力，减少唾液，胃液等分泌量。膀胱肌张力降低可影响尿排空。此外，尚可引起不同程度的瞳孔散大及肌麻痹。

2、体内过程注射给药后，大部分以原形由肾脏排泄。

3、常用药物

（1）六甲溴铵（六烃季铵，hexamethonium，C6）此药使动、静脉扩张，回心血量减少，心排血量下降而致血压降低。治疗用药容易发生体位性低血压。控制性降压时，成人静脉注射50～mg，收缩压可降至8.0～9.33kPa（60～70mmHg），持续30～50min。为防止用药后血压骤降，可先静脉注射试探量5～30mg，然后按需分次注射20～30mg，总量一般不超过mg。由于药物作用时间长，一旦血压下降就可维持于低水平而保持血压平稳，但付作用及不良反应较多，以及用药过程中可出现代偿性心动过速和血压不易下降，因此目前已少用。该药主要经肾脏排泄，肾功能受损病人要慎用。

（2）樟磺咪芬（三甲噻芬，trimethaphan）商品名阿方那特（arfonad）。此药除有神经节阻滞作用外，还能直接扩张血管平滑肌和释放组胺，因此降压作用强而较少依赖体位。一般用0.1%溶液静脉滴注，调节滴速就可控制血压下降的程度和速度。作用迅速，低血压的调节和控制都比较容易，停药后血压迅速回升。缺点是降压过程脉率常增快，严重时伴有心律失常，用于青壮年容易出现快速耐受性。此药有释放组胺作用，诱发支气管痉挛；还可阻滞神经肌肉传递。心功能不全病人治疗多不采用。在高血压伴进展性心肌梗死病人用药后动脉压和肺毛细血管楔压明显下降，心脏指数有轻度升高。通常用0.1%浓度静脉滴注，一次用量不宜超过mg。若与硝普钠合用，则心率增快程度降低，不易出现快速耐药性。此药代谢途径与琥珀胆碱类同，大部分由胆碱酯酶破坏。为此，与琥珀胆碱并用时应慎重。此药约有30%不经降解由尿迅速排出。

（二）肾上腺素能α受体阻滞药

α受体阻滞药选择性地与α受体结合，阻断了肾上腺素能神经递质对α受体的作用。根据对α受体的亚型作用，α受体阻滞药又分为：①α1受体阻断药，哌唑嗪、乌拉地尔、特拉唑嗪（terazosin）和多沙唑嗪（doxazosin）；②α2受体阻断药，育享宾；③对α1和α2受体均有阻滞作用，如酚妥拉明和苯苄胺。

1、哌唑嗪（prazosin）是喹啉类衍生物，对α1肾上腺素能受体有高度亲和性，是节后α1受体竞争性拮抗药。通过阻断小动脉和静脉α1受体产生降低血压的作用，对α1受体的选择性作用可以解释为什么这些药物较非选择性α1受体阻断药（如酚妥拉明）很少产生反射性心率加快作用的原因。由于具有受体选择性，因此不影响去甲肾上腺素对自身释放的负反馈调节机制（通过突触前膜α1—受体）。相比之下，酚妥拉明可同时阻断突触前膜和突触后膜的受体，结果导致交感神经元反射性兴奋，使作用于β受体的递质释放增加，相应地心率也加快。

哌唑嗪除对突触后膜α1受体有阻滞作用外，还通过对磷酸二酯酶的抑制作用而直接松弛血管平滑肌。此药对动脉和静脉均有扩张作用，可均衡地减轻衰竭心脏的前、后负荷，从而改善心功能。其作用基本类似硝普钠或同时口服肼苯哒嗪和硝酸酯的效应。在高血压患者中，快速或长期给予哌唑嗪可使总外周阻力下降，血压降低，而仅伴有轻微的代偿性心率加快。哌唑嗪亦可有效地控制嗜铬细胞瘤患者的术前高血压，当并用β受体阻断药时尤为有效。哌唑嗪口服后容易吸收，服药后1～2小时达到血浆高峰浓度，半衰期约3～4小时。97%的药物与血浆蛋白结合。药物主要在肝脏代谢，肝病或肝血流降低的病人血中药物浓度可升高。

哌唑嗪目前仅有口服制剂，可用于术前原发性高血压或嗜铬细胞瘤术前的降压，亦可用于冠心病、高血压等原因引起的充血性心力衰竭，一般开始口服0.5mg，观察反应后每次给1mg，每日三次，逐渐增至3～9mg/日，即能取得疗效。个别病人每日需15～20mg。急性病人首剂口服1mg，观察反应后，按个体差异给3～5mg，每4～6小时一次，常可起到抢救作用。

常见的不良反应有体位性低血压、心悸、头痛、口干和视力模糊等。

2、乌拉地尔（urapidil）商品名压宁定（ebrantil）为苯哌嗪取代的尿嘧啶衍生物，具有外周和中枢的双重作用机制。其外周作用主要为阻断突触后膜α1受体，使总外周血管阻力下降，扩张血管。同时也有轻度的α2阻断儿茶酚胺的缩血管作用。中枢作用主要通过激活5-羟色胺1A受体，降低延髓心血管中枢的交感反馈调节作用。

在控制高血压时，静脉注射乌拉地尔后2～5分钟，即可产生降压作用，同时总外周血管阻力下降、肺动脉压、肺毛细血管楔压下降，而心率和心排血量变化不大。超声心动图显示治疗前后左心房与左心室直径减小，而左心室每搏输出量增加。静脉应用乌拉地尔，由于心脏的负荷减轻，可使衰竭的心脏增加每搏心排血量和心脏指数。

口服乌拉地尔缓释胶囊后4～6小时血药浓度达峰值。此药在体内迅速代谢为对羟基化合物、芳环邻脱甲基化合物和脲嘧啶环N-脱甲基化合物，50%～70%原药及代谢产物经肾脏排泄，余下的通过粪便排泄。

口服缓释胶囊可用于各种类型高血压的治疗。其静脉针剂可用于高血压危象的治疗。因其降压作用缓和、安全，尤其适用于治疗麻醉诱导、维持和恢复期间的高血压反应、治疗口腔、颌面、颈部短小手术时出现的血压增高。治疗高血压急症时常用剂量25～50mg，亦可用0.5%溶液持续静脉点滴。

3、酚妥拉明（苄胺唑啉phentolamine,regitine）长期来用于嗜铬细胞瘤的诊断和手术期间控制血压骤然升高。此药既有突触前α2阻断作用，又有突触后α1受体阻滞作用，并对血管平滑肌有直接松弛作用。本药对动、静脉均有扩张作用，但对小动脉扩张作用更强。酚妥拉明阻滞突触前α2受体，可间接地引起儿茶酚胺释放，使心率增加和正性肌力作用。急性或慢性心功能不全的病人输注酚妥拉明后常见的血流动力学变化是周围和肺血管阻力降低，肺动脉压和左心室充盈压降低，并伴有平均动脉压轻度至中度降低，大多数病人右房压也降低。左心衰竭伴左心室充盈压升高的病人用药后排血量和每搏量增加约40%，充盈压下降30%，如果病人左心室充盈压不高，则心排血量和每搏量可以增加、不变或降低。酚妥拉明使外周血管阻力下降比硝普钠或硝酸酯显著，更适合急性心梗后的心功能不全，但其引起心动过速的不良反应限制了本药在临床上的广泛使用，剂量过大会引起血压过低，处理方法：①改变病人体位，增加病人回心血量；②加速输血、补液；③停止应用对心血管系统有抑制的其他药物；④应用α肾上腺能受体兴奋药如苯肾上腺素。

目前酚妥拉明主要用于诊断嗜铬细胞瘤；控制嗜铬细胞瘤切除术中的高血压。此外尚可用于体外循环心内直视手术治疗低心排综合征；治疗急性心肌梗死后的充血性心力衰竭。治疗用药以0.1mg/min的速度滴注，依据病人的血流动力学效应逐渐增至0.5mg/min，一般用量不会超过20μg（kg·min）。

（三）改变离子通道特性所致血管舒张

1、钾通道开放药众所周知外向性K+离子流在大多数细胞类型中引起除极和维持膜电位的作用，近年对个体化的K+通道分子特征有了一定程度的了解，它们构成多种多样的完整浆膜蛋白家族，这些家族的K+离子传导对每一种家族是特异的，并受许多因素包括跨膜电压的改变、细胞内钙活性和细胞内ATP水平以及其他机制的调节。K+通道亚型的分布是组织和细胞类型特异的，允许作用于特异K+通道家族的药物具有可能相对地选择性组织药理学活性的可能性，这为研制高效特异的临床心血管用药提供了一个途径。在血管平滑肌，外向性K+离子传导增多引起细胞超极化，减少Ca2+进入，导致血管松弛。经典的直接作用血管扩张剂为二氮嗪和米诺地尔。而尼可地尔（nicorandil）、吡那地尔（pinacidil）和克罗卡林（cromakalin）是新一代K+通道的代表药，在血管扩张药中显示独特的作用谱。与米诺地尔一样，尼可地尔主要扩张小动脉，在动物实验和心力衰竭病人中它能有效地扩张心外膜冠状动脉和降低前负荷。尼可地尔、和克罗卡林已在人体试验过。主要针对高血压和心绞痛，与这一类较老的直接扩血管药比不仅确实有效，而且有较好的耐受性和较少的副作用，且区别于硝酸盐类扩血管药，尼可地尔的抗心绞痛作用以及该药持续降低左心室充盈压的能力并无耐受性。但与应用任何一类新药及新一类扩血管药一样，其在心力衰竭和高血压治疗中的地位有待大规模随机对照和临床试验予以评估。

（1）吡那地尔（pinacidil），英文异名为pindac，分子式为C13H19N5，分子量.3，通过开放血管平滑肌细胞膜K+通道，促K+外流，使细胞膜超极化，从而使血管平滑肌舒能和血压下降。口服给药后1～3小时，降压作用达峰值，但持效较短（6小时内），降压时，心率反射性加快。如服用其控释胶囊剂，作用时间可达8～12小时。吡那地尔还能逆转左室肥厚和改善脂质代谢（降低血中总胆固醇、三酰甘油、低密度胆固醇，增加高密度胆固醇）。口服易吸收（其控释胶囊剂的生物利用度为57%），血浆蛋白结合率为39%～65%，主要在肝内代谢，吡那地尔及其代谢物的半衰期分别为1小时及3～4小时。临床上主要用于轻度及中度原发性高血压，与β受体阻断药、利尿药合用，可增强其抗高血压疗效和减轻其不良反应。治疗高血压初用量：口服，12.5mg/次，2次/日，一般维持量为12.5～25mg/次，2次/日，老年、肝肾功能不良的高血压患者，与其他抗高血压药（如利尿药、β受体阻断药）合用时，其剂量应适当减小。

常见不良反应有头痛、心悸、水肿等，其他不良反应如脸部潮红、体重增加、多毛症、鼻粘膜充血、心电图T波改变、直立性低血压等。

（2）米诺地尔（minoxidil），中文异名较多，有每乐血定、长压定、每乐定、降压定、英文异名有minkdyl，prexidil，loniten等。分子式为C9H15N5O，分子量.3。本品在冰醋酸中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿或水中微溶，在丙酮中极微溶解。该药降压作用强而持久，米诺地尔在肝内代谢为米诺地尔N—O硫酸盐，后者能激活ATP敏感性钾通道，促K+外流，引起血管平滑肌细胞膜超极化，而使血管平滑肌松弛和血压下降。主要舒张小动脉，对容量血管无明显作用，并反射性使心率增快，心收缩力和心排出量增加，肾素分泌增加，水钠潴留。用药后皮肤、骨骼肌、消化道、心脏等部位的血流量也都增加。其血流动力学效应与肼苯哒嗪相仿，但作用更强。

该药特别适用于重度原发性高血压和肾型高血压。在应用其他抗高血压药无效时，应用该药时须与利尿剂和肾上腺素能受体阻滞剂合用，以阻止反射性心输出量增加和体液潴留。治疗高血压初用量：口服，2.5mg/次，2次/日，逐渐增至5～10mg/次，2次/日，一般不超过40mg/日。

应用该药有水钠潴留、体重增加、水肿、心率加速等，少数患者用药后出现心衰、心包积液。每日用量10mg以上，连用数月可出现多毛症。有时可出现心电图T波平坦或倒置，此与钾通道开放药加速心肌细胞复极与缩短不应期有关。嗜铬细胞瘤患者禁用；肺源性心脏病、心绞痛、慢性充血性心力衰竭及严重肝功能不全患者慎用。

（3）二氮嗪（diazoxide），中文异名氯苯甲噻嗪、低压唑，降压嗪。英文异名eudemine，hyperstat，hypertonalum,proglicem,proglycem。分子式为C8H7CLN2O2S，分子量.77。静脉注射降压作用出现快而强，通过激活ATP敏感性钾通道，而使小动脉血管平滑肌松弛和血压下降，对静脉系统无影响。降压时反射性兴奋交感神经，使心率增快，心排出量增加、肾素分泌增多，水钠潴留。虽口服易吸收，但主要经静脉注射用于治疗高血压危象，血浆t1/2为48小时，但降压作用时间差异较大（4～20小时）。静脉注射后1分钟内见效，3～5分钟作用达高峰，在体内通过肾脏排泄及肝脏代谢。

主要用于治疗高血压危象或高血压脑病患者，应用时每10～15分钟静脉注射50～mg，因溶液碱性强，应避免漏至血管外。另外，静脉注射可致静脉炎，并可引起水钠潴留、多毛症、低血压、心脑缺血、心率增快而诱发心衰等。该药能抑制胰岛β细胞分泌胰岛素而使血糖升高，故该药也可用于幼儿特发性低血糖者或由于胰岛细胞瘤引起的严重低血糖症，在连用数日时，应测血糖，妊娠妇女患子痫时，静脉注射二氮嗪可因松弛子宫平滑肌而影响分娩。

2、钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂除了具有抗心绞痛和抗心律失常作用外，钙通道阻滞剂也具有舒张外周小动脉和降低血压的作用，是治疗高血压的一类重要药物。其扩张血管作用的机制为抑制钙向动脉平滑肌细胞内的流动，从而使外周阻力降低，血压随之下降，但对静脉血管影响较小。外周阻力下降的同时可激活压力感受器介导的交感神经兴奋。二氢吡啶类的硝苯地平由于交感神经兴奋，刺激窦房结，引起轻度到中度的心率加快，心排血量维持不变或轻度增加，维拉帕米对心脏的作用最强，可引起心率减慢，心排血量下降。硫氮酮的作用介于两者之间。

维拉帕米、硫氮酮和二氢吡啶类—氨氯地平、非洛地平（felodipine）、依拉地平（isradipine）、尼卡地平（nicardipine）、硝苯地平（nifedipine）和尼索地平（nisoldipine）均具有相同的降压作用。在美国已有各种制剂被批准用于高血压的治疗。这些不同的钙通道阻滞剂之间存在的血流动力学特性上的差别（表28-6），可影响对某个特定药物的选择。这些药物的药理作用和不良反应在下一节进行详细讨论。

钙通道阻滞剂用于高血压治疗过程的剂量与治疗心绞痛或冠状动脉痉挛时的剂量相似。一些最新的流行病学研究显示，接受短效的硝苯地平治疗的高血压患者中，发生心肌梗死和死亡的危险性增加（Psaty等，；Pahor等，）。在有关其因果关系问题还存在争论时，建议最好不要单独应用短效的硝苯地平治疗高血压。在许多情况下，选用钙通道阻滞剂的缓释剂型或具有长半衰期的钙通道阻滞剂可以达到平稳地控制血压的目的，这对于慢性高血压的治疗有利。尽管经非胃肠道途径应用的维拉帕米和硫氮酮可用于高血压的治疗，但最近认为静脉注射尼卡地平在不适合口服给药的情况下应用，可安全有效地控制围术期血压。尼卡地平的滴注速度通常为2～15mg/h。口服给予短效的硝苯地平在重度高血压的紧急处理中已经赢得了一些好评。

（四）血管平滑肌松弛药

这类药是目前临床上进行控制性降压和扩血管治疗最常用的药物，不少药已成功地用于慢性心功能不全的治疗。

1、硝普钠（sodiumnitroprusside,niprode）

（1）理化性质硝普钠是亚硝基铁氰化钠，分子式是Na2Fe（CN）5NO·2H2O，其化学结构见图28-7。系红综色结晶，易溶于水。临床应用的硝普钠每安瓿含50mg粉剂，使用时以5%葡萄糖液稀释，此时药液显桔红色。稀释后的溶液不稳定，曝光3小时后药效降低10%，48小时后降低50%，因此药液配制好后应立即用铝箔纸避光，以防药效下降。当药液变成普鲁士蓝色（含高铁亚铁氰化物）时，表明药液分解破坏，不能再用。

（2）药理作用其作用机制是当硝普纳与血管内皮细胞和红细胞接触时，其分子即分解释放出NO，后者激活血管平滑肌细胞及血小板的鸟苷酸环化酶，使CGMP形成增加，而导致血管平滑肌舒张。

硝普钠是强烈的血管扩张药，静脉用药后，引起动脉压迅速下降，伴周围血管阻力下降，肺动脉压及右心房压迅速下降。血压正常的病人，静脉注射硝普钠0.61~3.87μg/kg·minmin，平均动脉压下降37.2%，周围血管阻力下降31.1%，心排血量降低8.8%，心率增加5.5%。停药后2分钟可恢复到对照值的90%。对心肌梗死、急性心功能不全病人，硝普钠降低心脏后负荷和左心室充盈压，一般可使充盈压降低40%，而动脉压仅下降15%。经控制药物剂量可保持动脉压基本不变，而左心室充盈压显著下降，多数病人伴有心排血量增加。

心功能状态不同，硝普钠的血流动力学效应会有显著差别，在考虑硝普钠的临床药理作用时应结合病人具体情况。（一般规律是硝普钠可使心功能不全病人的肺毛细血管楔压及肺动脉压均有所下降，心排血量和每搏量显著增加，由于心功能改善，心率并不随动脉压的合理下降而反射性增速，相反会减慢。心功能正常者，硝普钠使周围血管阻力降低，左心室充盈压下降，动脉压降低和心排血量不同程度的下降，结果多伴有反射性心动过速，）一般可使心率增加16%～20%，尤以青壮年病人为显著。由此说明当左心室充盈压升高的病人，在硝普钠治疗过程中引起左心室充盈压下降过度时，心排血量增加就不明显甚至下降；若周围血管阻力不高，硝普钠引起心排血量增加的作用相对较小，反而会引起显著的低血压。

硝普钠对血管运动中枢和交感神经末梢均无任何直接作用，对心肌收缩力也无不良影响。治疗量硝普钠对子宫、十二指肠或膀胱平滑肌亦无影响。此药对脑组织灌流和代谢的影响一般不明显，但用作控制性降压时会引起颅内压升高。该药对肾功能影响不大，但会抑制血小板凝集，引起凝血异常。使用较大剂量硝普钠时，发现脑、心肌、肝脏和横绞肌等器官和组织的静脉血氧分压增高和动、静脉血氧分压差减小，提示组织摄取氧受抑制，这究竟是药物在治疗过程中释放氰化物干扰组织对氧的利用，还是药物对微循环的影响，尚待进一步证明。

（3）体内过程：硝普钠的代谢很快，在体内降解，代谢过程中会形成氰化物。一旦药量过大或体内药物代谢障碍，致体内氰化物累积中毒，引起代谢性酸中毒、心律失常、过度低血压甚至引起死亡。一个分子的硝普钠具有5个氰酸基，因此硝普钠中44%为氰化物。血液中的硝普钠约有2%直接与血浆中含硫氨基酸的巯基结合而形成硫氰化合物，发生降解作用。绝大部分的硝普钠与游离的或红细胞内血红蛋白结合，不需要酶的帮助与血红蛋白的铁原子相互发生电荷转移。氧合血红蛋白失去一个电子转变成高铁血红蛋白，硝普钠得到一个电子变成不稳定的硝普钠根，并很快分解释放出5个氰离子（CN-），其中一个与上述高铁血红蛋白结合形成氰-高铁血红蛋白，其余4个自由氰离子不断由血红细胞内向血浆中释放，少量以氢氰酸形式由肺排出，多数在血浆中形成氰化物，通过肝和肾的硫氢生成酶的作用与硫代硫酸钠结合，形成基本无毒的硫氰化合物（—SCN—）由肾排除。体内硫氰化合物积聚时，通过硫氰氧化酶作用可回逆形成氰化物（图28-6）。

一般治疗量的硝普钠不会释放出足以引起中毒量的氰化物，但药物过量或因其他病理情况致使氰离子不能迅速解毒而积聚。氰离子（CN-）很容易与含高铁（Fe3+）的酶的高铁血红蛋白结成复合物，其中尤以细胞色素氧化酶对CN-更为敏感。当细胞色素氧化酶被抑制，呼吸链即中断，引起细胞内窒息，临床表现为代谢性酸中毒和组织缺氧。因此检测血液乳酸盐浓度和碱缺失对监测可能发生的毒性反应颇有价值。一般认为全血和血浆中氰化物的最低致死浓度分别为0.34mg/dl和27μg/dl。由于血中氰化物浓度在输注硝普钠后45～48分钟才达高峰，测量时要注意到此时限，以及血中氰化物浓度并不一定能反映组织内的含量和毒性。

硝普钠短期用药最小致死量大约为～mg，麻醉期间降压，硝普钠的用量一般20～30mg已足够，因此中毒量为有效量的10倍，合理使用显然可保证安全。长期用硝普钠治疗时，血中硫氰酸盐的浓度可作为出现毒性的指标。正常人血中硫氰酸盐的浓度不超过2.9mg/dl，用硝普钠后病人能耐受10～15mg/dl。已有报道硫氰酸盐浓度达20mg/dl引起病人死亡。硫氰酸盐半衰期约1周，长期血液内浓度增高会抑制胃酸分泌和甲状腺功能。为此硝普钠的用药量在25～μg/min连续1周或25mg/日连续1个月的给药方法可称安全。如果用药量超过μg/min则应慎重。

用药过程中若病人出现疲劳、恶心、厌食、呕吐、定向障碍、肌肉抽搐并有代谢性酸中毒，常已表明存在氰化物中毒。除立即停药外应给病人吸氧和维持有效的循环，并设法治疗，迅速恢复细胞色素酶的活性和加速氰化物转变为无毒或低毒性的物质。常用的药物有：①高铁血红蛋白形成剂如亚硝酸钠和亚硝酸异戊酯等，它们是氰化物中毒的有效解毒剂，不仅能消除血中游离的CN-，而且能加速已与细胞色素氧化酶结合的氰重新释放出来。亚硝酸钠对血管平滑肌有松弛作用，静注不易过快，以免血压骤降。②硫代硫酸钠：作为硫的供体，在硫氰生成酶的协助下使氰化物变为基本无毒的硫氰酸盐，从尿中排出。一般用硫代硫酸钠mg/kg于3～5分钟静脉注射。③羟基钴维生素及氯钴维生素：它们与CN-相遇即形成无毒的氰钴维生素，迅速由尿排出，既可解除又可预防氰化物中毒，但由于性质不甚稳定，用量大且不方便。

（4）临床应用控制性降压和高血压病人的降压可静脉滴注0.01%药液，开始按0.25～10μg（kg·min），平均为3μg（kg·min）速度滴注，经2～3分钟血压徐降，调节滴速，一般于4～6分钟就可使血压降至预计水平。停止滴注后一般经1～10分钟血压回升接近降压前水平。心功能不全或低心排状态一般从8～16μg/min开始，以后每5～10分钟增加5～10μg，直到获得预期效果，或出现了不希望的低血压。为不危及冠状动脉灌注，应密切监测动脉压，使舒张压保持在8kPa（60mmHg）以上。硝普钠用量可因病人的基本血流动力学状态而有很大差别，小者仅5μg/min，多者可达～μg/kg·min，多数为50～μg/min。无高血压病史的心衰病人，一般对硝普钠相当敏感，平均50μg/min即足够。低血容量病人对硝普钠很敏感，首先应补充血容量，以避免血压剧降。较长时间应用硝普钠，应检测血液pH、乳酸值、混合静脉血氧和血硫氰酸盐浓度。

2、硝酸甘油（nitroglycerin）

是硝酸的有机化合物制剂。此外还有亚硝酸酯，习惯上统称亚硝酸类。临床上早就用作心绞痛的治疗，后又用于心功能不全的治疗和控制性降压。

（1）药理作用硝酸甘油作为前药（prodrug）在平滑肌细胞及血管内皮细胞中被生物降解产生NO，通过NO而起作用。一般认为NO由血管内皮细胞中的L—精氨酸—NO合成途径产生，并从内皮细胞弥散到血管平滑肌细胞，在其中它能激活鸟苷酸环化酶（GC），增加细胞内CGMP的含量，激活CGMP依赖性蛋白激酶，降低胞浆中Ca2+浓度，促肌球蛋白轻链去磷酸化，而松弛平滑肌。尤其是血管平滑肌。一般对静脉容量血管的扩张作用强于对微动脉阻力血管。因此作用以降低心脏前负荷为主，左心室充盈压可有大幅度的下降，心排血量、每搏量及总周围血管阻力可很少变化，心肌耗氧则减少。用量增加可引起动脉压下降，反射性地引起心动过速。此药对其他器官平滑肌也有松弛作用，一般作用短暂，实际意义不大。

以往认为硝酸甘油抗心绞痛作用是药物引起冠状血管扩张，现知并非如此，而是该药减低心肌耗氧量，恢复心肌对氧的供需平衡。硝酸甘油主要扩张静脉，减少回心血量，因而降低心室的充盈压和减小舒张末期容积。由于心肌耗氧量与舒张末期容积有关，减少舒张末期容积就可降低的耗氧量。在心绞痛心肌缺血时，左心室舒张末期压力或容积是增加的，这不仅抑制血流流向缺血区的心壁内层，而且阻碍血液流过侧支循环。由于硝酸甘油使左心室舒张末期压力和室壁张力下降，有利于血流从心外膜和侧支向缺血区的心内膜下区流动。心内膜下区是缺血时最易受损的部位。正常人应用硝酸甘油后心肌耗氧量常增加，而心绞痛者则相反，这是其发挥治疗作用的主要因素。多数作者认为心肌梗死病人应用硝酸甘油，可使心肌缺血的范围有所缩小，并能改善左心室功能。因此在冠状动脉病变和心肌梗死病人，应选用硝酸甘油而少选用硝普钠。

急性或慢性心功能不全病人用药后，肺静脉和周围静脉压均降低，多数病人在引起肺动脉压和肺血管阻力降低的同时，动脉压仅轻度降低。周围动脉血管阻力、心排血量和每搏量则随病人的具体情况而异。病人左心室充盈压在正常范围者，心排血量和每搏量可无改变；如果用药后引起左心室充盈压或肺毛细血管楔压显著低于正常，则心排血量降低，引起低血压和反射性心动过速。心功能不全伴充盈压增高的病员，用药后左心室充盈压下降，只要仍在适宜范围，心排血量常显著增加，使呼吸困难和肺水肿症状改善。

（2）体内过程药物口服后，可在胃肠道吸收，但经肝脏迅速破坏而失效，因此达到全身血液循环中的该药浓度较低。经舌下、皮肤或静脉给药后，硝酸甘油在肝内迅速代谢，在谷胱甘肽硝酸酯还原酶催化下进行部分脱硝酸化，产生1，3和1，2甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和有机硝酸酯。由于药物在体内再分布和快速由肝脏代谢，药物半衰期仅2分钟。病人有可能对硝酸甘油产生耐药性。硝酸甘油主要与血管平滑肌膜上的巯基（—SH）反应，形成二硫化合物及释放出无机硝酸盐。已发现在耐药性病人的组织中的硫基团减少。硝酸甘油代谢后产生亚硝酸根离子（NO2-）能迅速使血红蛋白氧化成高铁红蛋白，而出现高铁血红蛋白血症，这可能是硝酸甘油的中毒原因；硝酸根离子（NO3-）则在高浓度时才有此作用。由于该药主要在肝内代谢，严重肝病患者此药应慎用。

（3）临床应用①控制性降压硝酸甘油用于手术期间控制性降压，通常用0.01%药液静脉滴注。开始滴速1μg（kg·min），观察效应，调节滴速，一般达3～6μg（kg·min）就能使血压降至所希望的水平。停药后血压回升较硝普钠略慢。硝酸甘油与硝普钠使收缩压下降基本相等，但硝普钠降压舒张压则较硝酸甘油明显，表明硝酸甘油降压时心肌可保持较高的灌注压，有利于心肌血供。

硝酸甘油降压时会引起颅内压升高，特别在颅内高压的病人，除非预先采取了控制颅内高压的措施，否则应在脑膜切开后才开始降压。青壮年病人用硝酸甘油降压，有时会有困难，常需加用其他麻醉药如氟、恩氟烷、异氟烷等。

②心功能不全、心肌梗死硝酸甘油已广泛用于冠状动脉旁路手术期间预防和治疗高血压发作和心肌氧耗量的增加，慢性心力衰竭和急性心肌梗死所致的心功能不全，以及体外循环心内直视手术后心源性休克等。通常以0.25μg（kg·min）开始，直至1μg（kg·min），可达到理想的治疗效果。心功能差的病人用量一般较心功能良好者为大。总之，硝酸甘油静脉用药具有以下优点：剂量容易调节；较少发生血压过低，即使发生，减慢滴注速度和加快输液可很快纠正；心率不变或仅有轻度增快；基本没有毒性。

硝酸甘油的临床制剂很多，使用各有特点。硝酸甘油舌下给药0.3～0.6mg后，2～3分钟即显效，持续约半小时。硝酸甘油软膏敷在胸腹部或四肢皮肤，药物经皮肤吸收发挥作用，可用来预防冠心病人心绞痛的发作和夜间阵发性呼吸困难。硝酸甘油缓释贴片（5～30mg）使用更为方便，且作用时间长达8～12小时。手术前贴用可防止冠心病人麻醉和手术期间血压升高以及心肌缺血、缺氧的发生。

（五）其他扩血管药

1、肼苯哒嗪（hydralazine）和双肼苯哒嗪（dihydralazine）

对动脉阻力血管有选择性的扩张作用，主要血流动力学作用是降低周围血管阻力，增加心排血量。慢性充血性心衰病人口服此药后周围血管阻力降低40%；心排血量增加50%，而心率和血压可无显著改变。此药对静脉几无扩张作用，治疗时可按需联合应用静脉血管扩张药（如硝酸酯类）。

肼苯哒嗪口服吸收良好，开始25mg，然后按需增至mg，每日3次。该药可增加心排血量，且因血压下降可引起反射性心动过速，严重者导致心悸、诱发心绞痛等，首先给予β受体阻滞药可以预防此类副作用。较重要的不良反应是体液潴留和药物性狼疮，前者可增加利尿药量加以控制，至于狼疮多系长期较大量用药所致，停药后即消失。

肼苯哒嗪和双肼苯哒嗪有静脉制剂，适用于急性左心功能不全、体外循环心内直视手术后低心排血综合征的治疗；也常用于处理围手术期尤其是术后高血压。

2、血管紧张素I转化酶抑制药（angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEI）

肾素—血管素—醛固酮系统（RAAS）在血压调节及高血压发病中都有重要的影响。整体RAAS是众所周知的，现代分子生物学研究证明尚存在局部的RAAS。在心血管、脑、肾等组织中存在着肾素、血管紧张原的mRNA，且局部有相关基因表达，故提出在组织中存在独立的RAAS，该系统以旁分泌方式对心血管及神经系统功能，甚至机构起调节作用。ACEI可抑制血管紧张素I转化酶的活性，从而减少血管紧张素II的形成。近年合成了一系列ACEI,如卡托普利（captopril）,依那普利（enalapril）,雷米普利（ramipril）,赖诺普利（lysinopril），培哚普利（perindopril）,贝那普利（benazapril）,西拉普利（cilazapril）,福辛普利（fosinopril）等。下面以卡托普利为例说明其作用。

卡托普利又名开搏通（captopril），该药对静脉作用较弱，可增加肾血流量，对冠脉血流量则无明显影响。口服该药后70%吸收，15分钟显效，1～2小时药效达高峰，初量12.5～25mg，每日三次，最大可达～mg/日。目前常用于①治疗原发性高血压；在围手术期高血压的治疗中，和硝苯地平共同列为常用药物；②治疗慢性充血性心衰。此药毒性小，不良反应主要有低血压（2%）、咳嗽(5~20%)、高血钾、皮疹、眩晕、恶心、呕吐等，减量或停药后即消失。

3、吲达帕胺（indapamide）为非噻嗪类吲哚啉衍生物，利尿作用弱。可直接舒张小动脉，降低血管壁张力和血管对升压物质的反应性，从而使外周阻力下降，此扩血管作用与其阻滞钙离子内流.降低细胞内钙浓度有关，故有人认为该药也是钙拮抗药。此外，其还有促进血管内皮产生血管源性舒张因子，抗心肌肥厚等作用。口服吸收完全，30分钟后血药浓度达峰值，生物利用度达93%以上，在肝脏代谢，肾衰者不产生药物蓄积。应用于轻、中度高血压，伴有浮肿者更适宜。不良反应轻，长期应用可使血钾降低。

4、酮色林（ketanserin，凯他舍林）为5-羟色胺受体阻断药，可选择性阻断5-HT2受体，对a1-受体和组胺H1-受体也有阻滞效应。其通过抑制5–HT诱发的血管收缩而降低外周阻力，其中肾血管阻力降低最为明显。还能抑制5–HT的促血小板聚集的作用。长期应用不产生耐药性。不良反应有头晕、疲乏、浮肿、口干、胃肠不适及室性心律失常。本品不宜与排钾利尿药合用，有明显心动过缓、Q-T时间3ms、低血钾或低血镁的患者禁用本品。

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